Cerebro e intestino: más cerca de lo que crees (I)

El cerebro es un órgano especial. Nuestros pensamientos, sentimientos y sensaciones emanan de él. No hay sorpresa si decimos que su mal funcionamiento nos puede generar distintas condiciones o enfermedades neurológicas. Donde sí hay sorpresa es al saber que la causa de éstas podríamos rastrearlas hasta el intestino. La relación microorganismos-cerebro apenas empieza a entenderse 

¿Qué tienen en común la neurociencia con la microbiología? Durante casi todo el desarrollo de ambas disciplinas, la respuesta podría ser esencialmente "nada". Notables excepciones podían ser infecciones bacterianas, víricas o priónicas, pero principalmente hablamos de 2 mundos muy distintos. O más bien, hablábamos, ya que cada vez es más claro que los inquilinos que viajan dentro de nosotros (microbiota para los amigos, presente principalmente en nuestros intestinos) tienen una fuerte influencia en el sistema nervioso central (SNC).

Quizás para la mayoría de nosotros no sea tan sorprendente la conexión entre entrañas y cerebro. La descripción de enamoramiento suele ser la metáfora de “mariposas en el estómago” y una de las primeras víctimas del estrés suelen ser nuestros intestinos, como sin duda atestiguan las idas al baño que hemos tenido muchos antes de un examen. Sin embargo, solo en el último par de décadas, se han podido encontrar vínculos entre la microbiota y el sistema nervioso, vinculándose a través del neurodesarrollo, la respuesta neuroinflamatoria y el comportamiento, a tal punto que ya se habla del eje microbiota-intestino-SNC.

Pero un humano no es una mosca para asumir que nuestra cognición se pueda ver alterada por la presencia o ausencia de un par de bacterias (1) o influya en cosas tan complejas como nuestra capacidad de movimiento (2). El tema en internet obviamente da para todos los gustos: hay quienes defienden que es un segundo cerebro (3), otros que es un abuso de la prensa (4) y hay incluso quienes tienen una forma particular de ver el tema (5). ¿Qué dice la evidencia? Pues en esta revisión sistemática de la bibliografía existente (6) se encuentra y analiza las relaciones entre el microbioma (es decir, conjunto de microorganismos que poseemos) y el neurodesarrollo, además de algunos problemas neurológicos como el parkinson, el alzheimer, el espectro autista, daño cerebral, esclerosis múltiple y los accidentes cerebro vasculares.

Antes de entrar en el análisis, es importante tener presente que tú no eres solamente tú. Junto a ti vienen una gran cantidad de polizones, tantos como células hay en tu cuerpo. Principalmente hay bacterias (lo sentimos, pero eso de 10 bacterias por cada célula oficialmente es un bulo; 7), pero también contamos con otros microorganismos como virus, archqueas y levaduras. En conjunto, representan más del 99% del ADN total que existe en todo tu cuerpo (8). Estos microorganismos vienen de fuentes muy diversas: parto, amamantamiento, consumo de fármacos, etc. Pero el factor más determinante es la alimentación de la persona.

Fig. 1. Aunque el foco de identificación han sido las bacterias, hay mucho por conocer aún. Lo que actualmente tenemos es 25 filos identificados repartidos en 2 mil géneros y 5 mil especies, aportando más de 300 millones de genes foráneos a nuestra existencia. Estos genes representan el ~80% del total. El 20% restante aún se está investigando, ya que no pareciera corresponder a organismos conocidos. Imagen obtenida de https://www.gutmicrobiotaforhealth.com/the-knowns-and-unknowns-of-the-human-microbiome/

Conectando estómago con cerebro

Es evidente que intestino y cerebro están físicamente lejos y en un individuo sano, los microorganismos están físicamente imposibilitados para poder viajar al cerebro e incidir en él de algún modo. Pero otra cosa muy distinta son sus productos metabólicos. En la figura 2 vemos un esquema que muestra las vías descubiertas a través de las cuales el microbioma intestinal incide sobre el eje intestino-cerebro. Aunque los mecanismos exactos de comunicación están en investigación, se sabe que pueden verse afectadas células del intestino (incluyendo sus paredes, incidiendo en su permeabilidad), células endocrinas y células dendríticas que modulan el sistema inmune. 

Podemos decir que las vías de comunicación son directas o indirectas. En el primer caso, los microorganismos sintetizan neurotransmisores como GABA (inhibidor del SNC), noradrenalina (estimula el sistema nervioso simpático, encargado del estado de alerta y peligro) y dopamina (asociada al placer) que pueden viajar por el sistema nervioso entérico, nervios espinales y el nervio vago; formando así la vía neural. En el segundo caso, se producen otros metabolitos, como las citoquinas (que forman la vía inmune), aminoácidos como el triptófano y la tirosina o ácidos grasos de cadena corta; que pueden en conjunto incidir en el eje hipotálamo-pituitaria-adrenal. 

Fig. 2. Las principales rutas que hay en el eje microbiota-intestino-cerebro. El microbioma puede actuar liberando neurotransmisores, fomentar la producción de citocinas, influir sobre el eje suprarrenal-hipotálamo-hipófisis y actuar sobre vías endocrinas. La flecha roja indica estimulación del sistema inmune, produciendo su activación. Imagen obtenida de The gut microbiome in neurological disorders (Cryan et al., 2019)

"Mente sana en cuerpo sano": 
microbiota y desarrollo del cerebro

Es probable que la locución romana podamos darle una actualización: mente sana con microbiota sana. La evidencia más fuerte de un vínculo entre esta y la función cerebral proviene de estudios en ratones libres de microorganismos (9, 10). Los cerebros de estos ratones no se desarrollan normalmente; produciéndose muchos cambios neurobiológicos.  que son relevantes para diversos trastornos, incluidas las alteraciones en respuestas a la ansiedad, la reducción del volumen del hipocampo y mielinización reducida. La evidencia sugiere que la composición de la microbiota es crucial para el neurodesarrollo, la neurogénesis, la mielinización y la activación de la microglia (células de defensa en el SNC).

Funcionalmente, estos ratones han demostrado la participación de la microbiota en la sociabilidad, el dolor visceral, la función inmune, la sensibilidad al estrés y las respuestas de miedo y ansiedad. Por si fuera poco, la microglía (factor para la neuroinflamación) se observa inmadura e incapaz de responder eficazmente. También muestran aumentos en la permeabilidad de la barrera hematoencefálica (barrera selectivamente permeable que proteje el cerebro), facilitando la llegada de células inmunes y componentes bacterianos al cerebro y así influir en la neuroinflamación. En los aspectos positivos, hay que indicar que los ratones libres de gérmenes mostraron ser resistentes a los efectos de la encefalomielitis autoinmune experimental (11), la formación de placa β-amiloide que se asocia al alzhéimer (12) y a la formación de α-sinucleína asociada al mal de Parkinson (13), entre otras.

Antes de lanzar fuegos artificiales, hay que tener cuidado con estos estudios, ya que los ratones libres de microorganismos son una situación extrema, con un desarrollo del sistema inmune inherentemente defectuoso y de difícil interpretación para la situación humana, aunque han sido útiles para impulsar el campo hacia adelante para establecer si la microbiota está involucrada en procesos cerebrales específicos. Lo máximo que podemos sacar de los pocos estudios hechos con lactantes (14, 15) es que vale la pena investigar más, con muestras más grandes y haciendo un mejor seguimiento.

En la segunda parte de esta serie, veremos con más detalle la relación entre el microbioma y distintas enfermedades, trastornos y condiciones neuronales. Por ahora, solo podemos prometer que las investigaciones son, por lo bajo, interesantes e invitan a profundizar más en estos análisis.

BIBLIOGRAFÍA

(1) DeNieu, M.;  Mounts, K. and Manier, M. (2019). Two gut microbes are necessary and sufficient for normal cognition in Drosophila melanogaster. BioRxiv (preprint doi: https://doi.org/10.1101/593723 )

(2) Schretter, C.E.; Vielmetter, J.; Bartos, I.; Marka, Z.; Marka, S.; Argade, S. & Mazmanian, S.K. (2018). A gut microbial factor modulates locomotor behaviour in Drosophila. Nature. 11; 563(7731): 402-406

(3) Por qué lo llaman "el segundo cerebro" y otros 6 datos sorprendentes sobre el intestino (26 de septiembre de 2018). BBC News Mundo. Recuperado de https://www.bbc.com/mundo/noticias-45640966

(4) El intestino no es nuestro segundo cerebro (2016). Recuperado de: https://culturacientifica.com/2016/12/09/intestino-no-segundo-cerebro/

(5) ¿El segundo cerebro? ¡Falso! (s.f.). Recuperado de https://www.regenerapni.com/blog/segundo-cerebro-falso/

(6) Cryan, J.; O'Riordan, K.; Sandhu, K.; Peterson, V. & Dinan, T. (2019). The gut microbiome in neurological disorders. The Lancet. 19; 2, pp 179-194.

(7) Sender R, Fuchs S, Milo R. (2016). Revised estimates for the number of human and bacteria cells in the body. PLoS Biol; 14: e1002533.

(8) Gilbert, J.A.; Blaser, M.J.; Caporaso, J.G.; Jansson, J.K.; Lynch, S.V. & Knight, R. (2018). Current understanding of the human microbiome. Nat Med 24 (12): 392–400.

(9) Luczynski P.; McVey,K. A.; Oriach, C.S.; Clarke, G.; Dinan, T.G.; & Cryan, J. (2016). Growing up in a bubble: using germ-free animals to assess the influence of the gut microbiota on brain and behavior. Int J Neuropsychopharmacol; 19: pyw020. 

(10) Sharon, G.; Cruz, N.; Kang, D.; Gandal, M.; Wang, B.; Kim, Y.; Zink, E.; Casey, C.; Taylor, B.; Lane, C.; Bramer, L.; Isern, N.; Hoyt, D.; Noecker, C.; Sweredoski, M.; Moradian, A.; Borenstein, E.; Jansson, J.; Knight, R.; Metz, T.; Lois, C.; Geschwind, D. Krajmalnik-Brown, R. & Mazmanian, S. (2019). Human gut microbiota from autism spectrum disorder promote behavioral symptoms in mice. Cell. 177: 1600–18

(11) Berer, K.; Gerdes, L.; Cekanaviciute, E.; Jia, X.; Xia, Z.; Liu, C.; Klotz, L.; Stauffer, U.; Baranzini, S.; Kümbpfel, T.; Hohlfeld, R.; Krishnamoorthy, G & Wekerle, H.. Gut microbiota from multiple sclerosis patients enables spontaneous autoimmune encephalomyelitis in mice. Proc Natl Acad Sci USA 2017; 114: 10719–24

(12) Harach, T.; Marungruang, N.; Duthilleul, N.; Chetham, V.; McCoy, K.; Frisoni, G.; Neher, J.; Fåk, F.; Jucker, M. Lasser, T. & Bolmont, T. Reduction of Abeta amyloid pathology in APPPS1 transgenic mice in the absence of gut microbiota. Sci Rep 2017; 7: 41802.

(13) Sampson, T.; Debelius, J.; Thron, T.; Janssen, Shastri, G.; Ilhan, Z.; Challis, C.; Schretter, C.; Rocha, S.; Grandinaru, V.; Chesselet, M.; Keshavarzian, A.; Shannon, K.; Krajmalnik-Brown, R.; Wittung-Stafshede, P.; Knight, R. & Mazmanian, S. Gut microbiota regulate motor deficits and neuroinflammation in a model of Parkinson’s disease. Cell 2016; 167: 1469–80.