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Cerebro e intestino: más cerca de lo que crees (II)

Hay una explosión de investigación básica relacionando microorganismos intestinales con condiciones y enfermedades muy variadas. Los desórdenes neurológicos, que muchas veces se consideran de origen genético e incurables, tienen un flanco abierto. Es posible empezar a soñar con mejorar la vida de personas autistas e incluso podríamos pensar en curar enfermedades como el mal de Parkinson, Alzheimer o la Esclerosis Múltiple 

En la entrada anterior hicimos una pequeña introducción de la interacción microorganismos intestinales (MOIs) con el cerebro, como inciden los primeros sobre el segundo y cerramos con algunos experimentos hechos con ratones libres de microorganismos, descubriéndose relaciones más que interesantes entre la ausencia de estos organismos y algunas condiciones, conductas o patologías que se desarrollaban.

La idea en esta entrada es profundizar en ese tema y ver como anda la situación con los humanos, que en última instancia, es el objetivo de muchas de estas investigaciones. Si algo queda claro es que los MOIs tienen una profunda relación con el cerebro. De hecho, hay evidencia que permite pensar que son fundamentales para la evolución de este órgano a lo largo de la vida humana. Por ejemplo, se encontró que la diversidad microbiana se correlaciona en adultos mayores con índices globales de salud, fragilidad y función inmune (1). Aunque siendo justos, lo que se correlacionó positivamente fue una dieta variada con los MOIs, ya que las personas que comían alimentos procesados y suaves (a menudo en hogares de ancianos) tenían una diversidad reducida en su microbiota; mientras que las personas con dieta rica en frutas y verduras tenían más diversidad de MOIs. Se podría decir que la diversidad en la microbiota es una característica potencial del envejecimiento saludable.

La evidencia puede parecer demasiado indirecta. Pero no hay que perder de vista que esto va en concordancia con estudios hechos en ratones, que mostraron déficit conductuales relacionados con la edad coincidentes con cambios en la microbiota y que la neuroinflamación asociada con la edad puede mejorarse mediante una intervención dietética dirigida a la microbiota. Esto último es importante, ya que se ha demostrado que la microbiota regula la activación de la microglia, clave en el envejecimiento y neurodegeneración (2).

Microbiota y desórdenes neurológicos

Si la microbiota la podemos asociar, aunque sea preliminarmente, con una buena vejez y un buen desarrollo neurológico... ¿Podemos asociarla con malos funcionamientos, es decir, enfermedades o condiciones mentales de distinta índole? Y si la respuesta es afirmativa, ¿cómo se relacionan? Spolier que de seguro toma a todos nadie por sorpresa: efectivamente hay algunas asociaciones interesantes. La siguiente figura nos muestra un resumen de algunas de las principales afecciones mentales que se han relacionado con los cambios en los MOIs.

Fig. 1: La ausencia de microbiota en ratones produce muchos cambios neurobiológicos que son relevantes en diversos trastornos neurológicos, incluidas alteraciones en la ansiedad, volumen hipocampal reducido y mielinización reducida. En español: los ratones se ponen más ansiosos, tienen problemas de memoria y pueden presentar síntomas asociados a la esclerosis múltiple. En la imagen se puede ver un resumen de los principales hallazgos y su vínculo con distintos trastornos mentales. Los ratones libres de gérmenes han demostrado la participación de la microbiota con señalización cerebral en la sociabilidad, el dolor visceral, la sensibilidad al estrés, las respuestas de miedo y ansiedad y la función inmune. Imagen obtenida de acá

En pocas palabras, la microbiota la tenemos relacionada con diversos procesos: la maduración de la microglia (nuestros soldados en el sistema nervioso central), la formación correcta de la barrera hematoencefálica (que da una protección mecánica al cerebro), la neuroinflamación, la resistencia a placas proteicas, entre otras cosas. ¿Y cómo traducimos todo esto a algo práctico? En orden de mayor a menor evidencia y respaldo disponible, podemos decir que los MOIs tienen relación con:

1) Esclerosis múltiple (EM); descrita como una enfermedad neurológica crónica, inflamatoria y autoinmune. que genera una desmielinización de las neuronas. Recordemos que mielina es una estructura que envuelve parcialmente a los axones y facilita la transmisión del impulso nervioso (fig. 2) La relación con los MOIs salta a la vista y no sorprende que hayan tantos estudios que encuentren este vínculo. Por ejemplo, se ha encontrado en niños con EM que hay cambios discretos, aunque sutiles, en la diversidad de la microbiota si los comparamos con personas sanas menores de 18 años (3); también hay estudios de trasplante de microbiota, encontrándose importantes efectos inmunológicos (4,5). Incluso en estudios preliminares con ratones libres de microorganismos se encontró una gran resistencia al desarrollo de encefalomielitis autoinmune inducida (un modelo de estudio que ha mostrado ser útil para la EM), condición que se revierte cuando se hacen trasplantes fecales (6, 7). 

Fig. 2. Las partes de una neurona. Las dendritas captan impulsos de otras neuronas, que se transmiten por el cuerpo neuronal y viaja por el axón (la "cola") dando "saltos", ya que el impulso viaja a través de los espacios que deja disponible la vaina de mielina (en azul), hasta que llega al otro extremo, lugar donde el impulso puede distribuirse a más neuronas.

Si consideramos los estudios en modelos animales y humanos, los MOIs estarían muy relacionados con la EM. La pregunta clave es si esto podemos aprovecharlo para prevenir y minimizar los síntomas en los pacientes. Estudios muy preliminares invitan al optimismo, ya que la administración de ciertos probioticos (entre ellos, bacterias del género Lactobacillus) revertían los cambios en la microbiota y mostraron propiedades antiinflamatorias (8).

2) Trastorno del espectro autista (TEA); condición ligada a problemas en la comunicación e interacción social, además de presentar patrones repetitivos de comportamiento, intereses o actividades. Se sabe que el conjunto de síntomas tiene un fuerte componente genético, pero los factores ambientales influyen mucho. Un rasgo que muchas veces es obviado, pero que levanta sospechas para nuestro tema, es que las personas autistas suelen presentar problemas gastrointestinales. Igual que con la esclerosis, se ha identificado que la composición de los MOIs es distinta respecto a personas no autistas (9, 10). Los estudios en modelos animales son más que interesantes: los ratones libres de microorganismos tienen problemas sociales y conductas repetitivas (11) y basta el traspaso de microbiota de una persona autista a un ratón normal para que éste desarrolle síntomas característicos (12). 

La administración de una sola cepa bacteriana, como nuestra ya conocida Lactobacillus (parece que le debemos mucho a esta bacteria. Ya saben, a comer yogurt por si acaso), podría revertir muchos de los cambios conductuales y gastrointestinales reportados tanto en estudios en humanos como en modelos animales del TEA (13). Uno puede ser optimista con los estudios realizados hasta ahora, que ya incluyen algunos ensayos clínicos básicos en humanos, pero sin duda queda mucho por avanzar antes de poder transformar todo esto en una intervención efectiva para mejorar la vida de las personas con TEA.

3) Enfermedad de Parkinson (EP); enfermedad neurodegenerativa crónica que disminuye el movimiento, aumenta la rigidez muscular y se caracteriza por un temblor en las manos. Hay una proteína clave, la Alfa-Sinucleína, que en su forma normal, regula la comunicación entre neuronas, pero que con la enfermedad tiende a acumularse en el cerebro (fig. 3).

Fig. 3. La Alfa sincucleína por sí sola es útil, pero en la EP se juntan formando
fibras que se acumulan en el cerebro, formando los "Cuerpos de Levy" y
provocando así la enfermedad. Estas fibras tienen la capacidad de transformar
a otras proteínas en fibras igualmente infecciosas. Imagen obtenida de acá

Lo interesante es que esta proteína también la encontramos en la mucosa de nervios, fibras y ganglios, e incluso se ha sugerido que puede viajar del intestino al cerebro a través del nervio vago (14). ¿Intestino y salud mental? Pues sí, una vez más podrían estar relacionados. Si uno se pone creativo, podría pensar que si la proteína va del intestino al cerebro por el nervio vago, cortando este, se acaba el problema. Por tosco que suene, pareciera que la vagotomía efectivamente protege contra la EP (15).  Al igual que en los casos anteriores, las personas enfermas tienen una composición de microbiota distinta respecto a las sanas, aunque no hay un culpable identificado aún. El trasplante de MOIs en personas con EP a ratones libres de microorganismos hacen que estos generen neuroinflamación y problemas de motricidad; síntomas que mejoran cuando se dan antibióticos (16). 

4) Enfermedad de Alzheimer, neurodegenerativa, cuyo rasgo distintivo es la pérdida de memoria, aunque también va asociada a cambios de personalidad, dificultad para caminar y comunicarse, entre otras (Fig. 4). La idea de una relación entre la enfermedad y las bacterias no es nueva, pero ha sido difícil encontrar vínculos causales, entre otras cosas porque demostrar que es una infección en el cerebro implica grandes retos logísticos y éticos.

Fig. 4. La enfermedad de Alzheimer implica una degeneración de distintas zonas del cerebro. Un rasgo distintivo es la acumulación de placas amiloides, dañando a las neuronas. Los esfuerzos por curar la enfermedad han estado en lograr destruir estas placas, pero los resultados han sido pobres. Los MOIs abren una nueva oportunidad.

Aunque la cantidad de información manejada es menor que en los casos anteriores, no se pasa por alto  que las proteínas amiloides, características de la EA cuando se acumulan en el cerebro, tienen un rol antimicrobiano (17). Más allá de esto, lo que se tiene claro es que pacientes con EA tienen una composición mayor en sus fecas de bacterias asociadas a la inflamación (Escherichia y Shigella) (18), lo que sugiere que cambios en la microbiota pueden promover neuroinflamación y esto se ha vinculado a una exacerbación de la EA; mientras que en roedores libres de microorganismos, hay una gran resistencia a la neuroinflamación y a la formación de las placas amiloides (19). Todo esto en conjunto pone en la mira a los MOIs como posibles responsables de la EA. 


5) Condiciones varias, entrando en terreno especulativo. Se han realizado algunos vínculos entre los MOI's y situaciones tan disimiles como los ataques cerebrovasculares (a través de la relación entre factores de riesgo como la aterosclerosis y la hipertensión con la riqueza y biodiversidad de la microbiota, 20, 21) y, con mucha menos información, concreta, pero con pistas interesantes, aparecen condiciones como la epilepsia (donde los MOIs parecen tener influencia en zonas clave; 21, 22, 23) e incluso el mal de Huntington, que aunque es una enfermedad genética, se ha encontrado diferencias en metabolitos de bacterias dependiendo si la persona tiene la enfermedad o no (24), además de haber cierta evidencia de pérdida de microbiota saludable en ratones modelo para la investigación de esta enfermedad (25).


Y entonces... ¿Podemos estar en los días finales de todas estas enfermedades y condiciones? Lamentablemente lo máximo a lo que podemos aspirar hoy, con la evidencia existente, es a un mesurado optimismo. Pero eso será tema para la tercera parte de esta saga.


BIBLIOGRAFÍA

(1) Claesson, M. J.; Jeffery, I. B.; Conde S; Power, S. E.; O'Connor, E. M.; Cusack, S.; Harris, H. M.; Coakley, M.; Lakshminarayanan, B.; O'Sullivan, O.; Fitzgerald, G. F.; Deane, J.; O'Connor, M.; Harnedy, N.; O'Connor, K.; O'Mahony, D.; van Sinderen, D.; Wallace, M.; Brenan, L.; Stanton, C.; Marchesi, J. R.; Fitzgerald, A. P.; Shanahan, F.; Hill, C.; Ross, R. P. & O'Toole, P. W. (2012). Gut microbiota composition correlates with diet and health in the elderly. Nature; 488: 178–84.

(2) Erny D.; Hrabe de Angelis, A. L.; Jaitin, D.; Wieghofer, P.; Staszewski, O.; David, E.; Keren-Shaul, H.; Mahlakoiv, T.; Jakobshagen, K.; Buch, T.; Schwierzeck, V.; Utermöhlen, O.; Chun, E.; Garret, W. S.; McCoy, K. D.; Diefenbach, A.; Staeheli, P.; Stecher, B.; Amit & I.; Prinz. M. (2015). .Host microbiota constantly control maturation and function of microglia in the CNS. Nat Neurosci; 18: 965–77.

(3) Tremlett, H.; Fadrosh, D. W.; Farugi, A. A.; Zhu, F.; Hart, J.; Roaslstad, S.; Graves, J.; Lynch, S. & Waubant, E. (2016). Gut microbiota in early pediatric multiple sclerosis: a case-control study. Eur. J. Neurol. 23(8): 1308-1321 

(4) Berer, K.; Gerdes, L. A.; Cekanaviciute, E.; Jia, X.; Xiao, L.; Xia, Z.; Liu, C.; Klotz, L.; Stauffer, U.; Baranzini, S. E.; Kümpfel, T.; Hohlfeld, R.; Krishmamoorthy, G. & Wekerle, H. (2017). Gut microbiota from multiple sclerosis patients enables spontaneous autoinmune encephalomyelitis in mice. Proc. Natl Acad Sci USA; 114(40):10719-10724.

(5) Cekanaviciute, E. Yoo, B. B., Runia, T. F., Debelius, J. W.; Singh, S.; Nelson, C. A.; Kanner, R.; Bencosme, Y.; Lee, Y.; Hauser, S. L.; Crabtree-Hartman, E.; Sand, I. K.; Gacias, M.; Zhu, Y.; Casaccia, P.; Cree, B. C. A.; Knight, R.; Mazmanian, S. K. & Baranzini, S. E. (2017). Gut bacteria from multiple sclerosis patients modulate human T cells and exacerbate symptoms in mouse models. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 3; 114(40: 10713-10718.

(6) Berer, K.; Mues, M.; Koutrolos, M.; Rasbi, Z. A.; Boziki, M.; Johner, C.; Wekerle, H. & Krishnamoorthy, G. (2011). Commensal microbiota and myelin autoantigen cooperate to trigger autoinmmune denvelination. Nature; 479: 538-41.

(7) Mazmanian, S. K.; Liu, C. H.; Tzianabos, A. O. & Kasper, D. L. (2005). An immunomodulatory molecule of symbiotic bacteria directs maturation of the host immune system. Cell; 122: 107–18.

(8) Tankou, S. K.; Regev, K.; Healy, B. C.; Tjon, E.; Laghi, L.; Cox, L. M.; Kivisäkk, P.; Pierre, I. V.; Hrishikesh, L.; Gandhi, R.; Glanz, B.; Stankiewicz, J. & Weiner, H. L. (2018)  A probiotic modulates the microbiome and inmunity in multiple sclerosis. Ann. Neurol. 83(6): 1147-1161.

(9) Liu, S.; Li, E.; Sun, Z.; Fu, D.; Duan, G.; Jiang, M.; Yu, Y.; Mei, L.; Yang, P.; Tang, Y. & Zheng, P. (2019). Altered gut microbiota and short chain fatty acids in Chinese children with autism spectrum disorder. Sci rep. 9, 287.

(10) Mayer, E. A.; Padua, D. & Tillisch, K. (2014). Altered brain-gut axis in autism: comorbidity or causative mechanisms? Bioessays; 36: 933-39.

(11) Desbonnet, L.; Clarke, G.; Shanahan, F.; Dinan, T. G. & Cryan, J. F. (2014). Microbiota is essential for social development in the mouse. Mol Psychiatry; 19: 146-48.

(12) Sharon, G.; Cruz, N. J.; Kang, D. W.; Gandal, M. J.; Wang, B.; Kim, Y. M.; Zink, E. M.; Casey, C. P.; Taylor, B. C.; Lane, C. J.; Bramer, L. M.; Isem, N. G.; Hoyt, D. W.; Noecker, C.; Sweredoski, M. J.; Moradian, A.; Borenstein, E.; Jansson, J. K.; Knight, R.; Metz, T. O.; Lois, C.; Geschwind, D. H.; Krajmalnik-Brown, R. & Mazmanian, S. K. (2019). Human gut microbiota from autism spectrum disorder promote behavioral symptoms in mice. Cell; 177: 1600-18.

(13) Sgritta, M.; Dooling, S. W.; Buffington, S. A.; Momin, E. N.; Francis, M. B.; Britton, R. A. & Costa-Mattioli, M. (2019). Mechanisms underliving microbial-mediated changes in social behavior in mouse models of autism spectrum disorder. Neuron, 16; 101(2): 246-259.

(14) Holmqvist, S.; Chutna, O.; Brousset, L.; Aldrin-Kirk, P.; Li, W.; Björklund, T.; Wang, Z. Y.; Rovbon, L.; Melki, R. & Li, J. Y. (2014). Direct evidence of Parkinson pathology spread from the gastrointestinal tract to the brain in rats. Acta Neuropathol.; 128: 805-20.

(15) Svensson, E.; Horvath-Puho, E.; Thomsen, R. W.; Djurhuus, J. C.; Pedersen, L.; Borghammer, P. & Sørensen, H. T. (2015). Vagotomy and subsequent risk of Parkinson's disease. Ann Neurol; 78: 522-29.

(16) Sampson, T. R.; Debelius, J.W.; Thron, T.; Janssen, S.; Shastri, G. G.; Ilhan, Z. E.; Challis, C.; Schretter, C. E.; Rocha, S.; Gradinaru, V.; Chesselet, M. F.; Keshavarzian, A.; Shannon, K. M.; Krajmalnik-Brown, R.; Wittung-Stafshede, P.; Knight, R. & Mazmanian, S. K. (2016). Gut microbiota regulate motor deficits and neuroinflammation in a model of Parkinson’s disease. Cell; 167: 1469–80.

(17) Soscia, S. J.; Kirby, J. E.; Washicosky, K. J.; Tucker, S. M.; Ingelsson, M.; Hyman, B.; Burton, M. A.; Goldstein, L. E.; Duong, S.; Tanzi, R. E. & Moir, R. D. (2010). The Alzheimer's disease-associated amyloid beta-protein is an antimicrobial peptide. PLoS One; 5: e9505.

(18) Cattaneo, A.; Cattane, N.; Galluzzi, S.; Provasi, S.; Lopizzo, N.; Festari, C.; Ferrari, C.; Guerra, U. P.; Paghera, B.; Muscio, C.; Bianchetti, A.; Volta, G. D.; Turla, M.; Cotelli, M. S.; Gennuso, M.; Prelle, A.; Zanetti, O.; Lussignoli, G.; Mirabile, D.; Bellandi, D.; Gentile, D.; Gentile, S.; Belotti, G.; Villani, D.; Harach, T.; Bolmont, T.; Padovani, A.; Boccardi, A.; Boccardi, M.; Frisoni, G. B. & INDIA-FBP group (2017). Association of brain amyloidosis with pro-inflammatory gut bacterial taxa and peripheral inflammation markers in cognitively impaired elderly. Neurobiol Aging 2017; 49: 60–68. 

(19) Harach, T.; Marungruang, N.; Duthilleul, N.; Cheatham, V.; McCoy, K. D.; Frisoni, G.; Neher, J. J.; Fåk, F.; Jucker, M.; Lasser, T. & Bolmont, T. (2017). Reduction of Abeta amyloid pathology in APPPS1 transgenic mice in absence of gut microbiota. Sci Rep; 7: 41802.

(20) Boziatzi, C.; Gloor, G.; Allen-Vercoe, E.; Reid, G.; Wong, R. G.; Uruhart, B. L.; Dinculescu, V.; Ruetz, K. N.; Velenosi, T. J.; Pignanelli, M. & Spence, J. D. (2018). Metabolic products of the intestinal microbiome and extremes of atherosclerosis. Atherosclerosis; 273: 91-97.

(21) Li, J.; Zhao, F.; Wang, Y.; Chen, J.; Tian G.; Wu, S.; Liu, W.; Cui, Q.; Geng, B.; Zhang, W.; Weldon, R.; Auguste, K.; Yang, L.; Liu, X.; Chen, L.; Yang, X.; Zhu, B. & Cai, J. (2017). Gut microbiota dysbiosis contributes to the development of hypertension. Microbiome; 5: 14.

(22) Luczynski, P.; Whelan, S. O.; O'Sullivan, C.; Clarke, G.; Shanahan, F.; Dinan, T. G. & Cryan, J. F. (2016). Adult microbiota deficient mice have distinct dendritic morphological changes: differential effects in the amygdala and hippocampus. Eur. J. Neurosci. 44(9):2654-2666.

(23) Hoban, A. E.; Stilling, R. M.; Ryan, F. J.; Shanahan, F.; Dinan, T. G.; Claesson, M. J.; Clarke, G. & Cryan, J. F. (2016). Regulation of prefrontal cortex myelination by the microbiota. Translational Pshychiatry. 6, e774.

(24) Rosas, H. D.; Doros, G.; Bhasin, S.; Thomas, B.; Gevorkian, S.; Malarick, K.; Matson, W. & Hersch, S. M. (2015). A systems-level "misunderstanding": the plasma metabolome in Huntington's disease. Ann Clin Transl Neurol.; 2(7):756-68.

(25) Kong, G.; Cao, K. L.; Judd, L. M.; Li, S.; Renoir, T. & Hannan, A. J. (2018). Microbiome profiling reveals gut dysbiosis in a transgenic mouse model of Huntington's disease. Neurobiol Dis. doi: 10.1016/j.nbd.2018.09.001

Cerebro e intestino: más cerca de lo que crees (I)

El cerebro es un órgano especial. Nuestros pensamientos, sentimientos y sensaciones emanan de él. No hay sorpresa si decimos que su mal funcionamiento nos puede generar distintas condiciones o enfermedades neurológicas. Donde sí hay sorpresa es al saber que la causa de éstas podríamos rastrearlas hasta el intestino. La relación microorganismos-cerebro apenas empieza a entenderse 

¿Qué tienen en común la neurociencia con la microbiología? Durante casi todo el desarrollo de ambas disciplinas, la respuesta podría ser esencialmente "nada". Notables excepciones podían ser infecciones bacterianas, víricas o priónicas, pero principalmente hablamos de 2 mundos muy distintos. O más bien, hablábamos, ya que cada vez es más claro que los inquilinos que viajan dentro de nosotros (microbiota para los amigos, presente principalmente en nuestros intestinos) tienen una fuerte influencia en el sistema nervioso central (SNC).

Quizás para la mayoría de nosotros no sea tan sorprendente la conexión entre entrañas y cerebro. La descripción de enamoramiento suele ser la metáfora de “mariposas en el estómago” y una de las primeras víctimas del estrés suelen ser nuestros intestinos, como sin duda atestiguan las idas al baño que hemos tenido muchos antes de un examen. Sin embargo, solo en el último par de décadas, se han podido encontrar vínculos entre la microbiota y el sistema nervioso, vinculándose a través del neurodesarrollo, la respuesta neuroinflamatoria y el comportamiento, a tal punto que ya se habla del eje microbiota-intestino-SNC.

Pero un humano no es una mosca para asumir que nuestra cognición se pueda ver alterada por la presencia o ausencia de un par de bacterias (1) o influya en cosas tan complejas como nuestra capacidad de movimiento (2). El tema en internet obviamente da para todos los gustos: hay quienes defienden que es un segundo cerebro (3), otros que es un abuso de la prensa (4) y hay incluso quienes tienen una forma particular de ver el tema (5). ¿Qué dice la evidencia? Pues en esta revisión sistemática de la bibliografía existente (6) se encuentra y analiza las relaciones entre el microbioma (es decir, conjunto de microorganismos que poseemos) y el neurodesarrollo, además de algunos problemas neurológicos como el parkinson, el alzheimer, el espectro autista, daño cerebral, esclerosis múltiple y los accidentes cerebro vasculares.

Antes de entrar en el análisis, es importante tener presente que tú no eres solamente tú. Junto a ti vienen una gran cantidad de polizones, tantos como células hay en tu cuerpo. Principalmente hay bacterias (lo sentimos, pero eso de 10 bacterias por cada célula oficialmente es un bulo; 7), pero también contamos con otros microorganismos como virus, archqueas y levaduras. En conjunto, representan más del 99% del ADN total que existe en todo tu cuerpo (8). Estos microorganismos vienen de fuentes muy diversas: parto, amamantamiento, consumo de fármacos, etc. Pero el factor más determinante es la alimentación de la persona.

Fig. 1. Aunque el foco de identificación han sido las bacterias, hay mucho por conocer aún. Lo que actualmente tenemos es 25 filos identificados repartidos en 2 mil géneros y 5 mil especies, aportando más de 300 millones de genes foráneos a nuestra existencia. Estos genes representan el ~80% del total. El 20% restante aún se está investigando, ya que no pareciera corresponder a organismos conocidos. Imagen obtenida de https://www.gutmicrobiotaforhealth.com/the-knowns-and-unknowns-of-the-human-microbiome/

Conectando estómago con cerebro

Es evidente que intestino y cerebro están físicamente lejos y en un individuo sano, los microorganismos están físicamente imposibilitados para poder viajar al cerebro e incidir en él de algún modo. Pero otra cosa muy distinta son sus productos metabólicos. En la figura 2 vemos un esquema que muestra las vías descubiertas a través de las cuales el microbioma intestinal incide sobre el eje intestino-cerebro. Aunque los mecanismos exactos de comunicación están en investigación, se sabe que pueden verse afectadas células del intestino (incluyendo sus paredes, incidiendo en su permeabilidad), células endocrinas y células dendríticas que modulan el sistema inmune. 

Podemos decir que las vías de comunicación son directas o indirectas. En el primer caso, los microorganismos sintetizan neurotransmisores como GABA (inhibidor del SNC), noradrenalina (estimula el sistema nervioso simpático, encargado del estado de alerta y peligro) y dopamina (asociada al placer) que pueden viajar por el sistema nervioso entérico, nervios espinales y el nervio vago; formando así la vía neural. En el segundo caso, se producen otros metabolitos, como las citoquinas (que forman la vía inmune), aminoácidos como el triptófano y la tirosina o ácidos grasos de cadena corta; que pueden en conjunto incidir en el eje hipotálamo-pituitaria-adrenal. 

Fig. 2. Las principales rutas que hay en el eje microbiota-intestino-cerebro. El microbioma puede actuar liberando neurotransmisores, fomentar la producción de citocinas, influir sobre el eje suprarrenal-hipotálamo-hipófisis y actuar sobre vías endocrinas. La flecha roja indica estimulación del sistema inmune, produciendo su activación. Imagen obtenida de The gut microbiome in neurological disorders (Cryan et al., 2019)

"Mente sana en cuerpo sano": 
microbiota y desarrollo del cerebro

Es probable que la locución romana podamos darle una actualización: mente sana con microbiota sana. La evidencia más fuerte de un vínculo entre esta y la función cerebral proviene de estudios en ratones libres de microorganismos (9, 10). Los cerebros de estos ratones no se desarrollan normalmente; produciéndose muchos cambios neurobiológicos.  que son relevantes para diversos trastornos, incluidas las alteraciones en respuestas a la ansiedad, la reducción del volumen del hipocampo y mielinización reducida. La evidencia sugiere que la composición de la microbiota es crucial para el neurodesarrollo, la neurogénesis, la mielinización y la activación de la microglia (células de defensa en el SNC).

Funcionalmente, estos ratones han demostrado la participación de la microbiota en la sociabilidad, el dolor visceral, la función inmune, la sensibilidad al estrés y las respuestas de miedo y ansiedad. Por si fuera poco, la microglía (factor para la neuroinflamación) se observa inmadura e incapaz de responder eficazmente. También muestran aumentos en la permeabilidad de la barrera hematoencefálica (barrera selectivamente permeable que proteje el cerebro), facilitando la llegada de células inmunes y componentes bacterianos al cerebro y así influir en la neuroinflamación. En los aspectos positivos, hay que indicar que los ratones libres de gérmenes mostraron ser resistentes a los efectos de la encefalomielitis autoinmune experimental (11), la formación de placa β-amiloide que se asocia al alzhéimer (12) y a la formación de α-sinucleína asociada al mal de Parkinson (13), entre otras.

Antes de lanzar fuegos artificiales, hay que tener cuidado con estos estudios, ya que los ratones libres de microorganismos son una situación extrema, con un desarrollo del sistema inmune inherentemente defectuoso y de difícil interpretación para la situación humana, aunque han sido útiles para impulsar el campo hacia adelante para establecer si la microbiota está involucrada en procesos cerebrales específicos. Lo máximo que podemos sacar de los pocos estudios hechos con lactantes (14, 15) es que vale la pena investigar más, con muestras más grandes y haciendo un mejor seguimiento.

En la segunda parte de esta serie, veremos con más detalle la relación entre el microbioma y distintas enfermedades, trastornos y condiciones neuronales. Por ahora, solo podemos prometer que las investigaciones son, por lo bajo, interesantes e invitan a profundizar más en estos análisis.

BIBLIOGRAFÍA

(1) DeNieu, M.;  Mounts, K. and Manier, M. (2019). Two gut microbes are necessary and sufficient for normal cognition in Drosophila melanogaster. BioRxiv (preprint doi: https://doi.org/10.1101/593723 )

(2) Schretter, C.E.; Vielmetter, J.; Bartos, I.; Marka, Z.; Marka, S.; Argade, S. & Mazmanian, S.K. (2018). A gut microbial factor modulates locomotor behaviour in Drosophila. Nature. 11; 563(7731): 402-406

(3) Por qué lo llaman "el segundo cerebro" y otros 6 datos sorprendentes sobre el intestino (26 de septiembre de 2018). BBC News Mundo. Recuperado de https://www.bbc.com/mundo/noticias-45640966

(4) El intestino no es nuestro segundo cerebro (2016). Recuperado de: https://culturacientifica.com/2016/12/09/intestino-no-segundo-cerebro/

(5) ¿El segundo cerebro? ¡Falso! (s.f.). Recuperado de https://www.regenerapni.com/blog/segundo-cerebro-falso/

(6) Cryan, J.; O'Riordan, K.; Sandhu, K.; Peterson, V. & Dinan, T. (2019). The gut microbiome in neurological disorders. The Lancet. 19; 2, pp 179-194.

(7) Sender R, Fuchs S, Milo R. (2016). Revised estimates for the number of human and bacteria cells in the body. PLoS Biol; 14: e1002533.

(8) Gilbert, J.A.; Blaser, M.J.; Caporaso, J.G.; Jansson, J.K.; Lynch, S.V. & Knight, R. (2018). Current understanding of the human microbiome. Nat Med 24 (12): 392–400.

(9) Luczynski P.; McVey,K. A.; Oriach, C.S.; Clarke, G.; Dinan, T.G.; & Cryan, J. (2016). Growing up in a bubble: using germ-free animals to assess the influence of the gut microbiota on brain and behavior. Int J Neuropsychopharmacol; 19: pyw020. 

(10) Sharon, G.; Cruz, N.; Kang, D.; Gandal, M.; Wang, B.; Kim, Y.; Zink, E.; Casey, C.; Taylor, B.; Lane, C.; Bramer, L.; Isern, N.; Hoyt, D.; Noecker, C.; Sweredoski, M.; Moradian, A.; Borenstein, E.; Jansson, J.; Knight, R.; Metz, T.; Lois, C.; Geschwind, D. Krajmalnik-Brown, R. & Mazmanian, S. (2019). Human gut microbiota from autism spectrum disorder promote behavioral symptoms in mice. Cell. 177: 1600–18

(11) Berer, K.; Gerdes, L.; Cekanaviciute, E.; Jia, X.; Xia, Z.; Liu, C.; Klotz, L.; Stauffer, U.; Baranzini, S.; Kümbpfel, T.; Hohlfeld, R.; Krishnamoorthy, G & Wekerle, H.. Gut microbiota from multiple sclerosis patients enables spontaneous autoimmune encephalomyelitis in mice. Proc Natl Acad Sci USA 2017; 114: 10719–24

(12) Harach, T.; Marungruang, N.; Duthilleul, N.; Chetham, V.; McCoy, K.; Frisoni, G.; Neher, J.; Fåk, F.; Jucker, M. Lasser, T. & Bolmont, T. Reduction of Abeta amyloid pathology in APPPS1 transgenic mice in the absence of gut microbiota. Sci Rep 2017; 7: 41802.

(13) Sampson, T.; Debelius, J.; Thron, T.; Janssen, Shastri, G.; Ilhan, Z.; Challis, C.; Schretter, C.; Rocha, S.; Grandinaru, V.; Chesselet, M.; Keshavarzian, A.; Shannon, K.; Krajmalnik-Brown, R.; Wittung-Stafshede, P.; Knight, R. & Mazmanian, S. Gut microbiota regulate motor deficits and neuroinflammation in a model of Parkinson’s disease. Cell 2016; 167: 1469–80.

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La Concepción del Arte es más que una Fundación. Es una forma de entender el mundo que nos rodea: la cultura es lo que somos, nuestros sueños y aspiraciones. Defendemos el valor de la educación como un patrimonio de todas las personas y éste debe ser entretenido y al alcance de todo el mundo.

Desde Concepción, Chile, lanzamos este espacio y ampliamos la idea de cultura hasta sus límites. Siendo ciudad universitaria, su identidad es ser una ciudad del conocimiento y queremos que eso sea parte de nosotros.

Y así es como surge La Concepción de la Ciencia, un espacio para hablar de ciencia de vanguardia, porque solo en sus límites encontraremos respuestas a grandes desafíos y grandes preguntas. Y al final, de eso se trata todo ;)